ประวัติความเป็นมามีเรื่องเล่าขานกันมานานว่า ราวปี พ.ศ.1896 เจ้าฟ้างุ้ม แห่งเมืองล้านช้าง เป็นบุตรเขยกษัตริย์เมือง   อินทะปัดได้พาลูกหลาน อพยพ ตามลำน้ำโขง   ผ่านเมืองหนองคาย  เมือง นครพนม จนถึงเขตเมืองมุกดาหาร แล้วเกิดเรือล่มที่บริเวณปากห้วยมุก ธิดาสาวทั้งสองคนซึ่งมีพระนามว่า พระนางพิมพา กับ พระนางลมพามา สิ้นชีพพิตักษัย

จนกระทั่ง ปี พ.ศ. 2313 เจ้า กินรีได้มาสร้างเมืองมุกดาหารพร้อมกับได้สร้างโบสถ์วัดศรีมงคลใต้ขึ้นและใน ขณะก่อสร้างได้พบพระเมาลีพระพุทธรูปเหล็กจมอยู่ใต้พื้นดิน (บริเวณศาลเจ้าแม่สองนางพี่น้องในปัจจุบัน)  จึง ขุดไปประดิษฐาน ณ โบสถ์วัดศรีมงคลใต้ แต่พอรุ่งขึ้น พระพุทธรูปเหล็กองค์นั้น ก็กลับมาประดิษฐานอยู่ที่เดิมที่พบในครั้งแรกอีก ชาวบ้านจึงพากันเรียกว่า “พระหลุบเหล็ก” ประกอบกับบริเวณดังกล่าว ทุกวันขึ้น 11 ค่ำ เดือน 6   จะมีเสียงร่ำไห้ของ ผู้หญิงสองคนซึ่งชาวบ้านเชื่อว่าเป็นเสียงของพระนางพิมพา กับ พระนาง ลมพามา   และ ได้แสดงอภินิหารให้ปรากฏอยู่เนือง ๆ เจ้ากินรีเจ้าเมือง มุกดาหาร ได้สืบทราบประวัติแห่งความเป็นมาจึงตั้งศาลขึ้น ณ ที่แห่งนั้น เพื่อให้วิญญาณได้สิงสถิต เมื่อ พ.ศ. 2315 และได้ขนานนามว่า “หอเจ้า แม่สองนางพี่น้อง”    อันเป็นที่เคารพสักการะของชาวเมืองมุกดาหาร

ศาลเจ้าแม่สองนางพี่น้อง ตั้งอยู่บนถนนสำราญชายโขง ริมแม่น้ำโขง ติดกับท่าด่านตรวจคนเข้าเมือง จังหวัดมุกดาหาร ศาลแห่งนี้เดิมเป็นศาลไม้ไม่ทราบประวัติความเป็นมา ต่อมาได้มีการบูรณะเป็นศาลคอนกรีต ชาวจังหวัดมุกดาหารถือว่าศาลเจ้าแม่สองนางพี่น้อง เป็นสถานที่ศักดิ์สิทธิ์คู่กับศาลเจ้าพ่อเจ้าฟ้ามุงเมือง ในวันขึ้น 15 ค่ำ เดือน 6 ของทุกปี ชาวจังหวัดมุกดาหารจะจัดให้มีพิธีบวงสรวงเจ้าพ่อเจ้าฟ้ามุงเมืองและเจ้าแม่สองนางพี่น้องพร้อม